近日，合肥綜合性國(guo)家科學中心大健康研(yan)究院在病毒感(gan)染(ran)與(yu)神經系統自身(shen)免疫(yi)性疾病領(ling)域取得重要進(jin)展(zhan)。該研(yan)究通過(guo)免疫(yi)多(duo)肽譜(pu)分析和自身(shen)反應性CD4+ T細胞功能鑒定，揭示了愛潑斯坦(tan)-巴(ba)爾病毒（EBV）感(gan)染(ran)與(yu)人類白細胞抗(kang)原(yuan)HLA-DR15協同(tong)作用，通過(guo)呈遞髓鞘自身(shen)抗(kang)原(yuan)多(duo)肽并激(ji)活自身(shen)反應性CD4+ T細胞，共同(tong)驅動多(duo)發(fa)性硬化癥（MS）發(fa)生的新機(ji)制(zhi)。相關研(yan)究成果(guo)以(yi)“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線(xian)發(fa)表(biao)在《Cell》雜志。

MS是(shi)一種(zhong)以中樞神經系(xi)(xi)統慢(man)性炎癥性脫髓鞘為特征的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫病(bing)(bing)，其(qi)發(fa)(fa)病(bing)(bing)由遺傳易感(gan)性與環境因(yin)(yin)(yin)素共同介導。在環境因(yin)(yin)(yin)素中，EBV感(gan)染(ran)(ran)是(shi)誘發(fa)(fa)MS最主要(yao)的(de)(de)(de)環境風險(xian)因(yin)(yin)(yin)素，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)成年人曾感(gan)染(ran)(ran)過(guo)該(gai)病(bing)(bing)毒，而在MS患者(zhe)中該(gai)比(bi)例(li)接近100%。EBV感(gan)染(ran)(ran)后可(ke)在記(ji)憶(yi)B細胞(bao)(bao)中建立終身(shen)潛伏(fu)，既(ji)往研(yan)究(jiu)表明(ming)感(gan)染(ran)(ran)導致B細胞(bao)(bao)轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改(gai)變可(ke)能(neng)與MS的(de)(de)(de)誘發(fa)(fa)有(you)關(guan)，但是(shi)其(qi)具(ju)體作用機制還不(bu)(bu)清楚。在遺傳因(yin)(yin)(yin)素中，HLA-DR15單體型(xing)(xing)是(shi)已知最強的(de)(de)(de)MS遺傳風險(xian)因(yin)(yin)(yin)子，可(ke)貢獻(xian)高達60%的(de)(de)(de)遺傳風險(xian)。該(gai)單體型(xing)(xing)編碼的(de)(de)(de)兩種(zhong)MHC II類分(fen)子DR2a與DR2b，主要(yao)負(fu)責向CD4+ T細胞(bao)(bao)呈遞(di)抗原多肽，這與MS作為CD4+ T細胞(bao)(bao)介導的(de)(de)(de)自(zi)身(shen)免疫病(bing)(bing)本(ben)質相契合。2020年的(de)(de)(de)該(gai)研(yan)究(jiu)團隊曾揭示，EBV抗原激活的(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)性CD4+ T細胞(bao)(bao)可(ke)通(tong)過(guo)“分(fen)子模擬”交叉識別(bie)自(zi)身(shen)抗原，從而觸發(fa)(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)(fa)現(xian)并(bing)不(bu)(bu)能(neng)解釋EBV感(gan)染(ran)(ran)導致的(de)(de)(de)記(ji)憶(yi)B細胞(bao)(bao)轉錄譜(pu)的(de)(de)(de)改(gai)變與MS發(fa)(fa)生之間的(de)(de)(de)關(guan)系(xi)(xi)。

本(ben)研究(jiu)(jiu)發(fa)(fa)現，EBV感(gan)(gan)染不僅重(zhong)編程B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，也改(gai)變了(le)HLA-DR15分子所(suo)(suo)呈遞的(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)譜。關鍵(jian)突破(po)在(zai)于：在(zai)EBV感(gan)(gan)染的(de)(de)(de)B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)中，研究(jiu)(jiu)者(zhe)檢(jian)測到(dao)重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)MS自身(shen)(shen)抗原(yuan)髓鞘堿性蛋白（MBP）來源的(de)(de)(de)多(duo)(duo)(duo)肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而在(zai)正(zheng)常B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)中則未檢(jian)出(chu)。與(yu)(yu)此對應，在(zai)HLA-DR15陽(yang)性MS患(huan)者(zhe)的(de)(de)(de)腦(nao)(nao)組(zu)織中，也發(fa)(fa)現了(le)完(wan)全相同的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)。功能實驗表明，從HLA-DR15陽(yang)性MS患(huan)者(zhe)外周記(ji)憶及(ji)腦(nao)(nao)脊液來源的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)，能對上述MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)產生特異性免疫應答。更為(wei)重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)是，利用(yong)這(zhe)(zhe)些多(duo)(duo)(duo)肽(tai)擴增得到(dao)的(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)克(ke)隆(long)，可交叉(cha)識(shi)別MS腦(nao)(nao)組(zu)織中所(suo)(suo)有C端以(yi)苯丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)(duo)肽(tai)。因此，本(ben)研究(jiu)(jiu)揭示了(le)一(yi)條(tiao)新(xin)的(de)(de)(de)MS致病機(ji)制：EBV感(gan)(gan)染通過重(zhong)塑B細(xi)(xi)(xi)胞(bao)的(de)(de)(de)免疫多(duo)(duo)(duo)肽(tai)譜，促使關鍵(jian)的(de)(de)(de)神(shen)經系統自身(shen)(shen)抗原(yuan)被HLA-DR15分子呈遞，從而激活自身(shen)(shen)反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)(xi)胞(bao)。這(zhe)(zhe)一(yi)發(fa)(fa)現為(wei)環(huan)境因素(su)（EBV感(gan)(gan)染）與(yu)(yu)遺傳風險因素(su)（HLA-DR15單體(ti)型(xing)）如(ru)何協(xie)同作(zuo)用(yong)，共同驅動MS的(de)(de)(de)發(fa)(fa)生提供(gong)了(le)新(xin)的(de)(de)(de)機(ji)制性解釋。

合(he)肥綜合(he)性(xing)國家科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)前沿(yan)交叉科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)與生物醫學(xue)(xue)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)所王劍教授為本(ben)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)論文(wen)通(tong)訊作者，合(he)肥綜合(he)性(xing)國家科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)李(li)鳳琦研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)員和(he)張宏霞博士(shi)后參與了(le)本(ben)項研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)。該項目受到合(he)肥綜合(he)性(xing)國家科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)公(gong)共(gong)技術平臺的大(da)(da)力支持。（合(he)肥國家科(ke)(ke)(ke)學(xue)(xue)中(zhong)(zhong)心大(da)(da)健(jian)康(kang)(kang)研(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)）